Zerkleinerung von Tabletten

Die Prozessschritte sind dabei in die Zerkleinerung, Dissolution und anschließende Analytik gegliedert. In der Arzneibuchanalytik werden neben der direkten Titration vor allem auch chromatographische Methoden wie Ionenchromatographie, HPLC und Gaschromatographie eingesetzt. Als Voraussetzung für diese Techniken gilt, dass die Probe in flüssiger und filtrierter Form vorliegt, bevor sie auf die Säule gegeben werden kann. Die Dissolution, also das Auflösen der Tablette, stellt sich bei manchen Wirkstoffen als sehr schwierig heraus. Daher ist es bei dem Zerkleinerungsprozess extrem wichtig, die Korngröße möglichst klein oder eine Suspension durch eine Nassmahlung zu erhalten, welche weiter verdünnt werden kann.

Klassische Methode der Zerkleinerung mit der Mörsermühle bietet den Vorteil der schonenden Zerkleinerung, d.h. die thermische Belastung der Probe wird sehr gering gehalten. Diese Mahlung wird besonders bei sensiblen Analyten verwendet, um diese bei der Probenaufbereitung nicht zu zerstören. Allerdings sind hierbei der zu erreichenden Endfeinheit Grenzen gesetzt. Auch kann die anschließende Dissolution ein Problem darstellen. Die innovative Art der Zerkleinerung mit der Planeten-Mikromühle PULVERISETTE 7 premium line erzielt innerhalb kürzester Zeit Korngrößen unterhalb des kritischen Bereiches selbst bei problematischen Wirkstoffzusammensetzungen. Die Dissolution wird schon während des Nassmahlprozesses gestartet, sodass die erhaltene Suspension sich unproblematisch für die anschließende Analytik weiterverdünnen lässt.

Die Herstellung von Arzneimitteln unterliegt sehr strengen Richtlinien, und muss daher in Bezug auf Produktqualität höchsten Ansprüchen genügen. Bei der Produktion der unterschiedlichen Wirk- und Hilfsstoffe wird jeder Prozessschritt präzise kontrolliert. Um eine fehlerfreie Analytik zu gewährleisten, muss die Fehlerfortpflanzung direkt im ersten Schritt der Prozesskette unterbunden werden. Der erste Schritt ist dabei immer die Probenaufbereitung. Bei der Tablettenanalytik ist es konkret die Zerkleinerung. Der weitere Erfolg der Analyse ist also direkt abhängig von der Wahl der Methode und den einzustellenden Parametern.^[1,8]

Das Lösen findet an der Oberfläche der Substanz statt. Je größer die Oberfläche einer bestimmten Menge einer Substanz ist, desto schneller löst es sich auf. Damit konnte die Beziehung zwischen der Korngröße, beispielsweise eines Pulvers, und seinem Lösungsvermögen in dem Solvent belegt werden. Mathematisch lässt sich der Sachverhalt mit der Noyes-Whitney-Gleichung ausdrücken. ^[1,2,3]

Ist die Suspension zu flüssig, schwimmen die Partikel an den Mahlwerkzeugen, in dem Falle den Kugeln, vorbei. Ist die Suspension zu viskös, werden die Mahlwerkzeuge in ihrer Energie abgebremst. Die Flüssigkeitsmenge muss im Verlauf des Mahlprozesses immer neu korrigiert werden, da immer mehr neue Oberfläche entsteht, welche benetzt werden muss. Die kritische Temperatur des Mahlgutes sollte nicht überschritten werden. Auch der Effekt der verstärkten Agglomeration bei höheren Temperaturen muss beachtet werden.
Im weiteren Fortschritt werden zum Erreichen einer kleineren Endfeinheit die Mahlkugeln gegen kleinere Kugeln stufenweise ausgetauscht. Dazu sollte der Zerkleinerungsgrad durch die Korngrößenanalyse überprüft werden. Der Zerkleinerungsgrad Z ist eine Größe aus der chemischen und mechanischen Verfahrenstechnik und gibt eine Information darüber, wie gut ein Zerkleinerungsvorgang funktioniert hat. Er ist definiert als Verhältnis des Größtkorndurchmessers D im Aufgabegut zum Größtkorndurchmesser d im zerkleinerten Produkt. ^[1,2,3]

Dieser Zerkleinerungsprozess kann genutzt werden, um Antibiotika gemäß den Vorschriften nach U.S. Pharmacopeia und European Pharmacopoeia auf ihre Qualität zu untersuchen. Beispiele für solche Präparate sind Gentamicin, Neomycin, Cefadroxil oder Bethanecholchlorid. Während der Herstellung können anorganische Verunreinigungen (beispielsweise Schwermetalle) auftreten. Der Nachweis dieser möglichen Verunreinigung ist ein weiterer Bestandteil der Analyse. Mit Hilfe der Stripping-Voltammetrie kann das erfolgreich zerkleinerte Präparat auf Metallionen untersucht werden. Diese Ionen stammen meist vom quecksilberhaltigem Thiomersal (oder Thimerosal), welches als Konservierungsmittel für Pharmazeutika und Kosmetika verwendet wird. Der Schutz vor mikrobiellem Befall ist der Grund für die Verwendung. Anwendung findet dieser Stoff in Augen-, Nasen- und Ohrentropfen, Tätowierungsfarben sowie Reinigungs- und Aufbewahrungslösungen für Kontaktlinsen. Diese sensiblen Proben in ihrer komplexen Zusammensetzung erfordern eine korrekte Probenaufbereitung in einem System, welches die Proben in einen optimalen Zustand überführt, ohne diese zu verfälschen. ^[1]

Die rasante Entwicklung der Analysemethoden in der pharmazeutischen Technologie, erfordert immer neue Anpassungen der Zerkleinerung an die geforderten Parameter. In modernen Verfahren ist meistens die kleinste zu erreichende Korngröße von Interesse. Daher werden die Zerkleinerungsmechanismen bis in den Nanobereich weiter optimiert, und der jeweiligen Probencharakteristik angepasst.
In den klassischen Verfahren, wie der Zerkleinerung mit einem Handmörser oder Mörsermühle, liegt das Augenmerk vielmehr auf der schonenden Zerkleinerung. Biologische Proben, wie beispielsweise Kräuter oder Heilpflanzen, würden aufgrund der Wärmeentwicklung, welche als Nebeneffekt der hohen Energien bei der Nanomahlung auftritt, ihre pharmakologische Wirksamkeit verlieren. Die Mahltechnologien lassen sich also nicht nach ihrer Effizienz direkt beurteilen, sondern muss gemäß der Aufgabenstellung und der Analyse ausgewählt werden um optimale Ergebnisse zu erzielen.
Wird die Priorität allerdings nur auf die Korngröße gelegt, so hat sich gezeigt, dass die neusten Fortschritte in der Entwicklung der Nanomühlen dazu geführt haben, dass in einer viel kürzeren Mahldauer, eine Korngröße von unter 0,1 µm erreicht werden kann.